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【健康报】聚焦“眼表疑难病”,将多项成果输出国外,中山眼科中心的这个团队是如何做到的?


编者说:随着时代变迁,疾病谱的改变让眼科的热点、难点日新月异。以沙眼在我国被消灭为最典型例证,感染和外伤性眼病逐渐减少,而与现代生活方式以及衰老相关的眼病,逐渐成为影响人们眼健康和生活质量的主要障碍。

眼表泪膜疾病已经成为近几十年来眼科的学科焦点方向之一,相关疑难疾病的机制和诊疗方法方面有许多问题有待回答。中山大学中山眼科中心眼表泪膜疾病诊疗平台运用新技术、新方法,为患者拨开眼前的“迷雾”,为攻克疑难眼表疾病寻求路径。

 

顺应眼健康需求大势,走差异化发展道路

 

一个学科针对的疾病包含了常见病和疑难罕见疾病,中山眼科中心角膜科眼表泪膜疾病诊疗平台的学科建设重点在于常见病和疑难罕见病两手抓:一方面,顺应人民眼健康需求大势,对干眼等常见眼表泪膜病建立优质诊疗规范;另一方面,走差异化发展道路,充分利用病源相对集中的优势,在眼科学国家重点实验室和临床研究中心平台上努力攻克疑难罕见眼表疾病,并培养后备人才,实现学科的可持续发展。

眼表泪膜疾病的概念在20世纪80年代才被提出,但已经成为当代眼科新兴的学科热点和难点方向,创办于2003年的《眼表》杂志(The Ocular Surface)目前已成为眼科最具影响力的杂志之一,就是很好的例证。

在角膜眼表领域,与各种现代不良生活方式和情绪压力相关的干眼、过敏等眼表疾病显著增加,且呈年轻化趋势,成为影响眼健康的主要疾病。

干眼是全球性问题,发病率高、病程迁延,破坏视觉和生活质量,严重者可致盲。在我国,据估计至少有3亿干眼患者。

 

 黄挺教授(左二)、梁凌毅教授(左一)和顾建军教授(左四)为患者会诊

 

袁进教授针对干眼诊断标准客观性和精确性不高的临床瓶颈,在创新眼科成像及分析技术上取得重要突破,建立了针对眼表微血管、睑板腺功能、角膜上皮损伤的智能量化评估系统,建立了干眼诊断评价新指标,申请发明专利4项,并成功完成诊断软件和设备的临床转化,以及向国际眼科企业的逆向技术输出。

袁进教授和梁凌毅教授共同参与了亚洲干眼定义和干眼分类共识的编写,提出了有别于西方人群、能反映亚洲患者特点的干眼定义和分类标准;并作为执笔人分别起草了最新中国干眼诊断共识、干眼治疗共识,为建立和推广干眼诊疗的规范化、标准化贡献了我们的经验。

 

 

眼表综合分析仪——光影之下的干眼非接触检查手段

 

王智崇教授研发了泪道阻塞治疗的系列新器械和新方法,获得多项发明专利并成功实现临床转化,提出了被英国眼科杂志誉为治疗泪道阻塞的“第三种”疗法;并提出干眼慢病管理的具体流程建议。

此外,中山眼科中心角膜科眼表泪膜疾病诊疗平台建立了人眼表微生物组数据库,并探讨了眼表微生物组的变化规律及其与眼表疾病的关系。

眼烧伤是灾难性致盲眼病,尤其在发展中国家,传统方法疗效不理想,羊膜移植手术是目前广泛开展的减轻炎症、减少穿孔、促进愈合的手术。

王智崇教授研发的无缝线羊膜固定装置可取代传统手术羊膜移植,并可减少患者的眼球穿孔率和致盲率,为这一眼科急重症提供了新的简便有效的治疗手段。周世有教授将抗新生血管药物应用于因化学伤而发生严重角膜新生血管的病例,改善了这类患者的预后。顾建军教授开展的脱细胞真皮原位重建眼睑,保住了许多因为重度眼烧伤眼睑缺损导致角膜暴露、继发溶解的眼球。

骨髓移植及造血干细胞移植后的眼移植物抗宿主病是难治性眼表疾病。随着造血干细胞移植的大量开展,以及治疗水平提高,患者生存期延长,该病逐渐成为眼表泪膜疾病领域的一块“硬骨头”。患者常有持续的干眼,重者可发生角膜溃疡和穿孔,传统治疗方法效果不理想。

中山眼科中心眼表泪膜疾病诊疗平台梁凌毅教授与广东省开展造血干细胞移植的几个主要单位建立了顺畅的转诊途径,组建了该病诊疗小组。团队采用泪点栓塞、局部和全身免疫抑制剂、血清等促上皮修复剂、睑板腺按摩热疗等个体化治疗方法,改善了患者的眼表情况,提高了视功能。

 

 

治疗睑板腺功能障碍的新式武器——眼部 “按摩神器”热脉动和脉冲光治疗系统

 

各种难治性眼表泪膜疾病的最终结局是角膜混浊或穿孔,往往伴有迁延的眼表免疫性炎症,传统的角膜移植失败率高。眼表泪膜疾病诊疗平台对这些疾病不断探索新药和手术治疗新方法。陈家祺老院长研发的局部他克莫司滴眼液和正在研发中的新型局部免疫抑制剂,为眼表疾病抗炎治疗提供了新选择;成分角膜移植和人工角膜移植,为终末期眼表泪膜疾病导致的角膜盲患者带来复明希望。

中山眼科中心眼表泪膜疾病诊疗平台倡导医教研融合,将每个特殊病例作为教学与研究的案例,强调在这些病例诊疗过程中形成具有启示性的临床经验。平台近年来已经在临床医学四大期刊中的新英格兰医学杂志和英国医学杂志发表临床病例6篇,将临床诊疗心得与国际同行分享交流。

 

创新:发展学科,技术为先

 

临床是科研的源泉、动力和实践途径,而科研是临床的助推器和创新支持。利用前沿技术回答学科关键科学问题、开展高水平临床研究是学科发展的核心。

在面对疑难罕见眼表疾病时,我们一方面利用大国人口基数大的优势,总结疑难罕见病特点,形成有启示性的临床经验。另一方面充分利用中山大学中山眼科医院资源,借助临床研究中心开展系统缜密的临床研究,依托国家重点实验室平台,充分利用新兴技术,如第三代高通量测序研究疑难罕见疾病的病理及分子机制。

三代高通量测序及作为新一代测序技术,能深度发掘传统培养技术所无法鉴别的微生物种类,在明确眼表潜在致病性微生物方面,具有不可比拟的优势,短时间内即可做出准确诊断,揪出致病“元凶”。本团队将新兴技术与临床问题紧密结合,对疑难罕见病的诊断能力大大提升。

结合此技术,团队还致力于绘制眼表疾病人群与健康人群的眼微生物谱,探讨眼表微生物群的变化规律及其与眼表疾病的相关性。目前,已经建立了1200多例样本的眼表微生物组数据库,绘制了不同地区、年龄和性别的健康人群眼表微生物构成,为后续开展各种疾病的微生物组研究提供了参考。

此外,团队中生物信息学基础成员还着手构建眼表单细胞测序平台,明确疾病状态下眼表各细胞类型的时空改变模式,精准的单细胞基因组分析可以挖掘潜在的致病和治疗靶点,并对差异化宿主特征精确描写,使得眼表个体化诊治成为可能。

在中山眼科中心创新眼病诊疗工程技术中心和临床研究中心的平台支持下,袁进教授研发的眼表微血管和睑板腺定量测量技术,为干眼的客观诊断提供了新的指标,该技术和软件实现了临床转化。周世有教授在眼科影像学诊断眼表疾病方面开展了系列研究,为眼表泪膜参数的定量评估提供了大量重要参考。

梁凌毅教授发现了眼表蠕形螨异常寄生是导致干眼和眼表炎症的重要因素,围绕蠕形螨与眼表菌群失衡和临床特征开展的一系列基础和临床研究,研究结果被国际眼表疾病指南引用。

眼表角膜烧伤导致的角膜溶解、角膜新生血管和眼表衰竭是患者失明和角膜移植失败的主要原因。王智崇教授研发的无缝线固定羊膜装置、周世有教授开展的局部注射抗新生血管药物、黄挺和顾建军教授参与的国产人工角膜移植的多中心研究,均为因化学伤等严重的眼表泪膜疾病患者提供了改善预后的新思路。

 

临床:为患者拨开眼前“迷雾”

 

追寻“迷雾”背后的真相

深圳的19岁的小姑娘苗苗(化名)刚从外周血造血干细胞移植的风暴中走向平静,可在近半年又突然迎来了一场“迷雾”,左眼视物模糊,视力在短短半年之内持续下降到0.4

因眼移植物抗宿主病为造血干细胞移植术后常见眼部并发症,苗苗做了一系列检查。然而,这并非根源所在。左眼的炎症表现,提示着一个未知的原因正推动着这场迷雾的发生。

眼移植物抗宿主病小组接诊苗苗之后,认为炎症或感染均不能排除。然而,局部抗炎、抗生素治疗效果欠佳。

非移植物抗宿主病眼部并发症并不常见,其中,眼部感染占重要地位。根据患者的病史及眼部表现,考虑病毒感染的可能性大,但内源性真菌感染亦不能排除。

苗苗眼前的迷雾持续存在,如何追寻“真凶”致病病原体,予以正确有效的治疗,是医生和苗苗共同面临的难题。为了进一步明确诊断,我们决定简单的在局麻下进行前房穿刺术,取房水送检炎症因子,同时应用先进的三代高通量测序行病原学检查。

终于,新技术帮了大忙!血样和眼内房水样本的宏基因组测序显示,有高拷贝数的人巨细胞病毒及人类多瘤病毒1核酸序列。结合临床表现,可基本明确病毒的混合感染为迷雾后的“真凶”。

至此,诊断基本明确,苗苗得的是罕见的眼部人巨细胞病毒及人类多瘤病毒1混合感染,这两种病毒主要使免疫功能低下的患者致病。苗苗为造血干细胞移植术后患者,长期全身应用激素及免疫抑制剂,处于免疫功能低下状态。

经过针对性抗病毒抗炎治疗2周后,苗苗左眼的视力从0.4恢复到1.0

 

 “血色风暴”后又见光明

江西的14岁男孩健健(化名)在看似平稳的造血干细胞移植后,生活却不尽如人意。这两年他双眼视力急剧下降,旁人看上去,健健的双眼被一层“红肉”遮挡,双眼视力从正常水平逐渐下降到只能勉强看见眼前有手指晃动。

眼移植物抗宿主病是造血干细胞移植术后的常见并发症之一。我们在门诊接诊健健后,认为这场免疫风暴难以避免,完善相关诊断后,明确为双眼眼移植物抗宿主病,双眼角膜缘干细胞功能障碍。但如何帮助他度过这一场血色风暴成了难题。目前,世界范围内暂无公认疗效良好的治疗方法。

“血色风暴”带来了眼前的黑暗,严重影响了健健的日常生活及学习。团队根据健健双眼的特征性改变,考虑应用其造血干细胞移植术的供体——健健亲姐姐的角膜缘干细胞进行手术治疗,试图以此解决他双眼角膜缘干细胞缺乏,以及角膜缘组织移植术后有高排斥风险的问题。

 

角膜共聚焦显微镜检查——黑白微观结构中寻病因蛛丝马迹

 

和健健的家长充分解释病情之后,他们接受了这一治疗方案,决定与我们共同努力抵抗这一场血色风暴。适量的角膜缘干细胞取材并不会对健健的胞姐双眼造成伤害。因此,团队先后对健健的双眼行角膜缘干细胞移植术。

令人惊喜的是,健健双眼病情逐渐平稳,纤维血管增殖膜未再生长,迎来了希望的曙光。为了进一步提高视力,团队后续为健健进行了深板层角膜移植手术。由于长期全身应用激素,逐渐出现的双眼激素性白内障对健健的视力造成了一定影响。因此,还先后对健健的双眼行白内障超声乳化联合人工晶体植入术,摘除了混浊的晶体并植入人工晶体,术后恢复良好。

健健度过了这场血色风暴,现在双眼视力基本恢复正常的他,又再次快乐地背起书包,回到课堂上了。

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